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一、癌细胞的定义性特征（标志）

所有癌症都被认为始于单个 DNA 受损且失控增殖的细胞。作为成年人，我们体内的每个细胞确实都存在某种 DNA 损伤。然而，癌细胞与非癌细胞的区别在于：

细胞所含 DNA 损伤的数量和类型

癌基因、肿瘤抑制基因和 DNA 修复基因的损伤

损伤导致的细胞行为改变

受损细胞克服邻近细胞抑制并逃避免疫系统破坏的能力

将癌细胞与健康细胞区分开的行为改变，统称为 “癌症的标志”。这些标志由两位科学家 —— 道格拉斯・哈纳汉（Douglas Hanahan）教授和罗伯特・温伯格（Robert Weinberg）教授提出。他们在 2000 年首次列出了 6 个标志，2011 年新增了2个，2022 年又新增了2 个。他们还描述了 4 种 “使能特征”—— 即癌症及其微环境中支持其发生和维持生长的特征。

这些标志可总结如下：

自主增殖信号

正常细胞仅在接收到指令时才会增殖，而癌细胞能自行生成增殖信号。

对负反馈不敏感

由于正常情况下会促使细胞停止增殖并死亡的蛋白质（如 p53）缺失或功能异常，癌细胞对抑制信号不敏感。

抵抗细胞死亡

人体每天有数百万细胞因衰老或损伤而自我毁灭，但癌细胞存在缺陷，几乎无法执行这一过程。

无限增殖能力

癌细胞因含有端粒酶而能无限增殖，而健康细胞缺乏该蛋白，最终会停止分裂。

诱导血管生成

癌细胞释放血管内皮生长因子（VEGF），促使邻近血管新生（这一过程称为血管生成），以获取氧气和营养物质，同时也会利用已有的血管网络。

侵袭与转移能力

人体多数细胞以有序方式相互连接，而癌细胞表面缺失连接蛋白，具有独立性和迁移能力。

能量代谢重编程

健康细胞通过高效的有氧代谢利用食物中的糖分产生能量，而癌细胞采用低效但耗氧少的代谢方式，以支持快速增殖。

逃避免疫系统监视

白细胞持续巡逻机体以清除异常细胞，但癌细胞会躲避白细胞、抑制抗癌免疫细胞，并 “招募” 白细胞为其所用。

表型可塑性

正常细胞会成熟并分化为特定功能细胞，而癌细胞具有更强的可塑性，能根据环境适应性改变。

肿瘤微环境中的衰老细胞

衰老细胞（已停止增殖并关闭许多内部系统的细胞）会释放信号，促进癌细胞增殖并保护其免受治疗影响。

使能特征

基因不稳定性

癌细胞持续产生新的 DNA 突变，并随时间演化和分化。

表观遗传不稳定性

表观遗传指影响 DNA 包装紧密程度的化学修饰，其变化会调控基因是否激活。肿瘤内的低氧、营养匮乏等环境会诱导癌细胞表观遗传改变，这也是癌细胞异质性和环境适应能力的来源之一。

炎症微环境

正常炎症响应组织损伤，促进修复并募集白细胞清除感染，但癌细胞会劫持这一机制。肿瘤内的炎症性白细胞会帮助癌细胞逃避免疫杀伤并支持其生长扩散。

微生物影响

肿瘤内的细菌、真菌等微生物种类和丰度存在个体差异，会影响癌细胞行为；部分癌症治疗效果也受肠道微生物群（肠道菌群）影响。这是癌症研究中新兴的复杂领域，仍有许多未知待探索。

二、单一肿瘤内癌细胞的异质性

许多肿瘤对治疗无响应或后期产生耐药性的一个主要原因是肿瘤内异质性——即肿瘤内部存在多种彼此不同的癌细胞群体。这种差异通常体现在基因层面，不同细胞群体含有不同的 DNA 突变组合（见下图）。

上图 基因组不稳定性导致肿瘤内异质性。(a) 在新出现的癌细胞簇中，所有细胞可能都含有相同的遗传缺陷。然而，每个细胞在基因组上都是不稳定的，并且随着时间的推移可能会出现更多突变。(b) 细胞开始进化并彼此变得不同。(c) 随着时间的推移，细胞之间的差异越来越大，产生了由不同突变组合驱动的不同细胞群体。

例如，科学家对单一肿瘤的多个活检样本分析发现，癌细胞的基因突变数量、类型和染色体位置存在巨大差异。英国一组科学家曾对肾癌患者的肿瘤活检样本进行了最早且最全面的分析之一。在研究某患者的 12 份样本时，他们发现 128 个 DNA 突变中仅有三分之一在所有 12 份样本中均存在。针对其他癌症类型肿瘤样本的类似研究也得出了相似结论。

1.基因异质性的成因

随着癌症发展，肿瘤内的细胞会不断演化和改变。这是因为癌细胞具有基因组不稳定性—— 它们积累 DNA 损伤的速度比健康细胞更快。这种不稳定性的主要原因包括：

癌细胞的 DNA 修复基因存在缺陷，导致其检测和修复 DNA 损伤的能力受损。

癌细胞的凋亡机制异常，即使携带大量 DNA 损伤也能存活。

维持细胞染色体数目正常、避免染色体断裂和融合的正常机制失效。

细胞精确复制 DNA 的能力下降。

部分癌细胞持续暴露于烟草烟雾、紫外线等诱变因素中。

癌细胞中强癌基因的突变会破坏细胞稳定性，引发更多突变。

由于基因组不稳定性，在癌症确诊前的数周、数月乃至数年（以及确诊后的时间里），癌细胞会不断产生与前代细胞不同的突变组合。随着时间推移，肿瘤内的癌细胞也会变得更加多样化。

2 其他类型的异质性

除了基因多样性，肿瘤（及转移灶）中的癌细胞还存在表观遗传多样性。在肿瘤的某些区域，特定基因可能因 DNA 缠绕过紧无法转录而被抑制；而在肿瘤的其他区域或转移灶中，相同基因可能处于松弛状态并表达蛋白质。

表观遗传调控受细胞微环境影响（如氧气浓度、营养可及性、酸碱度及其他细胞释放的化学信号）。癌细胞中的许多突变也会影响表观遗传酶。因此，表观遗传多样性可由细胞 DNA 受到的环境和遗传因素共同驱动。

其他异质性成因还包括代谢差异 —— 不同细胞群体通过独特的酶和化学物质组合完成维持生命所需的化学反应。细胞还可能在外观、分泌到周围环境的蛋白质等方面存在差异。人体内癌细胞的异质化程度对治疗效果具有深远影响。